Tolterodinas ir vyrų apatinių šlapimo takų simptomai

Tolterodinas ir vyro apatinių šlapimo takų simptomai (AŠTS)

D. Šlaitas, gydytojas urologas.

 

ĮVADAS

Hiperaktyvi šlapimo pūslė (HŠP) – tai simptomų kompleksas, kuris pasireiškia dažnu šlapinimusi, skubiu noru šlapintis, šlapimo nelaikymu, nikturija.

Įrodyta, kad vyrų apatinių šlapimo takų simptomus (AŠTS) sukelia ne tik gerybinė prostatos hiperplazija (GPH) ar kitų apatinių šlapimo takų obstrukcijos, bet ir dirgli šlapimo pūslė (HŠP). AŠTS labiausiai pasireiškia vyrams virš 40m. Atlikti hiperaktyvios šlapimo pūslės (HŠP) epidemiologiniai tyrimai parodė, kad Europoje tarp suaugusiųjų šios ligos paplitimas sudaro maždaug 17%. Amžiaus grupėje per 40 metų hiperaktyvios šlapimo pūslės simptomai pasireiškė 16% vyrų ir 16.9% moterų. Pacientams su dirglios šlapimo pūslės simptomais, sergantiems GPH, urodinaminiai tyrimai parodė, kad bent 45% atvejų pasireiškia šlapimo pūslės raumens hiperaktyvumas. Įrodyta, kad net nuo 48-68 % vyrų AŠTS sąlygoja GPH.

Vyrai su AŠTS dažniausiai gydomi α-adrenoreceptorių antagonistais ir 5α-reduktazės inhibitoriais. Jie ypač veiksmingi gydant AŠTS sąlygotus GPH simptomus. Prostatoje ir šlapimo pūslės kaklelyje vyrauja α-1 potipio adrenoreceptoriai, todėl vengiant nepageidaujamo pašalinio poveikio (arterinės hipotenzijos) svarbus yra adrenoblokatorių selektyvumas. α-adrenoblokatoriai skiriami pacientams, kurių TPSS suma yra 8-19. Gydymo efektas gali pasireikšti jau po 48 val. Klinikiniais tyrimais įrodyta, jog vartojant α-adrenoblokatorius šlapinimasis pagerėja iki 60-70% pacientų, maksimalus šlapimo srovės greitis padidėja 15-25%. Selektyvių α-adrenoblokatorių veiksmingumą, gydant GPH, kai šlapimo pūslė hiperaktyvi, įrodyta įvairiais tyrimais – terapijos metu simptomai palengvėjo vidutiniškai 15–30%. Klinikiniai tyrimai rodo, kad monoterapija su 5-α reduktazės inhibitoriais sukelia prostatos liaukoje apoptozę, šitaip gali sumažinti prostatos tūrį 20-30%, pagerinti šlapimo srovės greitį. α-blokatorių poveikis pasireiškia per pirmas dienas nuo terapijos pradžios, terapijos su 5-α reduktazės inhibitoriais efektas lauktinas po 3-6 mėnesių. Be to, dėl finasterido teigiamas terapijos efektas sumažėja subgrupėje simptominių pacientų, kurių prostata 40 cm3. Nors buvo pranešta apie adityvų kombinuotos terapijos su α-blokatoriais ir 5-α reduktazės inhibitoriais efektą, tačiau tai nesiūloma reguliariai naudoti.

Šlapimo pūslės raumenyje vyrauja M2 ir M3. Acetilcholinas yra pagrindinis šių receptorių mediatorius šlapimo pūslėje. Normaliai šlapimo pūslės raumuo susitraukia, acetilcholinui prisijungus prie lygiajame šlapimo pūslės raumenyje esančių cholinoreceptorių. Dirglios šlapimo pūslės atveju, jos raumuo yra hiperaktyvus. Dėl to medžiagos, blokuojančios M cholinoreceptorius šlapimo pūslės raumenyje, neleidžia jam susitraukti ir yra pirmos eilės gydant HŠP gydyti. Gydymo anticholinerginiais vaistais pasirinkimą lemia jų selektyvumas M2 ir M3 receptoriams, esantiems tiksliniame organe – šlapimo pūslėje, bei kuo mažesni nepageidaujami poveikiai. Taigi, pasirenkant vaistus HŠP gydyti, reikia atsižvelgti į tai, kad jie veiktų kuo selektyviau.

 

TOLTERODINO PRANAŠUMAS

Tolterodinas – pirmasis anticholinerginis vaistas, sukurtas specialiai hiperaktyviai šlapimo pūslei gydyti. Tolterodinas selektyviau veikia šlapimo pūslės raumenį nei seilių liaukas, dėl to labai stiprus burnos džiūvimas pasitaiko retai, o ir kiti šalutiniai poveikiai itin reti. Tolterodinas veiksmingai mažina hiperaktyvios šlapimo pūslės simptomus (rečiau šlapinamasi, retėja šlapimo nelaikymo atvejų, slopinamas staigus noras šlapintis), yra saugus ir gerai toleruojamas. Tai anticholinerginio poveikio šlapimo pūslę atpalaiduojantis preparatas.

Tolterodinas greitai rezorbuojamas ir, išgėrus tabletę, maksimali koncentracija kraujo serume susidaro per 1–2 valandas. Eliminacijos pusperiodis yra 1,9–3,6 valandos, klirensas – 44 l/val. Tolterodinas metabolizuojamas kepenyse, kepenų citochromo P450 (CYP) 3A4, susidaro veiklus metabolitas; išskiriamas su šlapimu, todėl jo klirensas labai sumažėja esant kepenų cirozei ar sutrikus inkstų funkcijai. Nenustatyta kliniškai reikšmingų sąveikų su kitais vaistais, išskyrus CYP3A4 inhibitorių ketokonazolį, kai reikia sumažinti tolterodino dozę.

Tačiau dabartinėje praktikoje, AŠTS dažniau siejama su GPH nei su HŠP. Liekamojo šlapimo rizika, ūmus šlapimo susilaikymas yra pagrindinė atsargaus anticholinergikų vartojimo priežastis, gydant HŠP ir GPH. Atlikta daug tyrimų, dėl terapijos saugumo naudojant anticholinergikus.

 

TYRIMAI

Blake-Jameso ir kt. [2] atlikta metaanalizė nurodo, kad anticholinerginiai vaistai turi labai minimalų poveikį šlapimo susilaikymui (0.3%, tiriant 12 sav. laikotarpyje), neįtakoja Qmax, liekamojo šlapimo padidėjimo 11.6 mL (95% CI 4.5-18.6).

Höfnerio ir kt. [6] atlikti svarbūs kontroliuojami stebėjimo tyrimai pateikia naujų išvadų HŠP terapijos srityje, sergant GPH. Autoriai tyrinėjo prailginto 4 mg tolterodino išskyrimo efektą vyrams su HŠP simptomais, nesant GPH. Po šešių savaičių pirminės terapijos su selektyviu α-blokatoriumi į tyrimą buvo įtraukti 734 ne respondentai. Tyrimo pradžioje 42% pacientų buvo paskirta monoterapija su tolterodinu, o 58% – derinys su vienu α-blokatoriumi. Po dvylikos savaičių gerokai sumažėjo TPSS, šlapinimosi dažnumas, taip pat veržimosi epizodai. Gyvenimo kokybė labai pagerėjo. Vidutinis liekamasis šlapimo tūris liko nepakitęs, tik 0,7% pacientų pasireiškė ūmus šlapimo susilaikymas. Dėl sąlygotų šalutinių poveikių terapija buvo nutraukta 10,9% pacientų. Autoriai padarė išvadą, kad vyrams su HŠP be GPO terapija su anticholinergikais davė naudos. Ūmaus šlapimo susilaikymo arba padidėjusio liekamojo šlapimo tūrio rizika šioje pacientų grupėje buvo maža. Derinys su α-blokatoriais pasirodė įmanomas, tačiau nebūtinai reikalingas.

JAV buvo atlikta plati studija [7], dvigubai aklas tyrimas 95 urologinėse klinikose. Ištirta 879 vyrai. Tyrimo trukmė 12 sav. Įtraukimo kriterija: vyrai virš 40 metų, TPSS > 12, Qmax>5ml/s, liekamasis šlapimas <200ml. Tirtas gydymo tolterodino su tamsulosinu, tamsulosino ir tolterodino atskirai ir placebo poveikis. Ligoniai dar papildomai susiskirstyti į 2 grupes: su prostatomis <29 ml ir prostatomis >29ml. Tolterodino ir tamsulosino derinys buvo efektyvus grupėje, kurių prostata >29ml. Lyginant su placebu, pacientai vartoję tamsulosiną su tolterodinu ar atskirai tamsulosiną, atžymėjo ryškų pagerėjimą, sumažėjo TPSS indeksas, dažnas šlapinimasis. Nestebėtas pagerėjimas, vyrams, kurių prostata >29ml, vartojusiems tik tolterodiną. Tolterodinas su tamsulosinu ar tamsulosinas ir tolterodinas atskirai buvo efektyvūs pacientams, kurių prostata buvo <29ml: ryškiai sumažėjo šlapinimosi dažnis, TPSS indeksas, lyginant su placebu. Pažymėtina, kad tolterodinas su ar be tamsulosino buvo gerai toleruojamas, nestebėta šlapimo susilaikymo, jokių kliniškai reikšmingų Qmax pakitimų. Autoriai daro prielaida, kad tolterodino poveikio sumažėjimas šlapimo susilaikymo procese gali būti siejamas su vyresniame amžiuje sumažėjusių muskarinių receptorių. Tolterodino ir tamsulosino derinio pranašumas aiškinamas sinergistiniu efektu α1b-adrenoreceptoriams ir norefrinui. Tamsulozinas blokuoja α1b-adrenoreceptorius, tolterodinas mažina norefrino išsiskyrimą prostatoje ir šlaplėje.

G. Gerber [1] atliko randomizuotą, dvigubai aklą tyrimą vyrams su apatinių šlapimo takų simptomais ir poliakiurija, šlapimo nelaikymu. Lygintos placebo, tolderodino (4mg), tamsulosino (0.4mg) ir abiejų vaistų derinio grupės. Tyrimas truko 12sav. Ryškus pagerėjimas stebėtas dviejų vaistų derinyje lyginant su placebu ar kiekvienu vaistu atskirai. Taikant kombinuotą gydymą, stebėtas akivaizdus šlapinimosi dažnumo, nelaikymo pagerėjimas, Prostatos simptomų skalės indekso (TPSS) sumažėjimas, gyvenimo kokybės (QOL) pagerėjiimas. Vartojant medikamentus atskirai ar placebo grupėje nestebėta statistiškai patikimo pagerėjimo. Taikant kombinuotą terapiją ar tolterodiną atskirai <1% pacientų vis dėlto pasireiškė ūmus šlapimo susilaikymas.

 

IŠVADOS

Tolterodinas yra saugus vaistas, indikuotinas naudoti vyrams su AŠTS, kurių prostatos santykinai nedidelės. Jis ypač efektyvus derinyje su tamsulosinu. Kartu su tamsulosinu galima skirti ir esant didesniems prostatų tūriams. Tolterodinas neįtakoja Qmax, jo poveikis šlapimo susilaikymui minimalus.

 

LITERATŪRA

  1. Tolterodine and Tamsulosin for Treatment of Men with Lower Urinary Tract Symptoms and Overactive Bladder. European Urology, Volume 51, Issue 6, Pages 1754-1754. G. Gerber (Section of Urology, Department of Surgery, University of Chicago School of Medicine)
  2. Blake-James BT, Rashidian A, Ikeda Y, Emberton, M. The role of anticholinergics in men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. BJU Int. 2006; 99: 85–96.
  3. Reynard JM. Does anticholinergic medication have a role for men with lower urinary tract symptoms/ benign prostatic hyperplasia either alone or in combination with other agents? Curr Opin Urol. 2004; 14: 13–6.
  4. Gonsalez RR, Te AE. Overactive bladder and men: indication for anticholinergics. Curr Urol Rep. 2003; 4: 429–35.
  5. Ruggieri MR Sr, Braverman AS, Pontari MA. Combined use of alpha-adrenergic and muscarinic antagonists for the treatment of voiding dysfunction. J Urol. 2005; 174: 1743–8.
  6. Höfner K, Burkart M, Jacob G, Jonas U. Safety and efficacy of tolterodine extended release in men with overactive bladder symptoms and presumed non-obstructive benign prostatic hyperplasia. Submitted for World J Urol, 2007.
  7. C. Roehrborn, S. Kaplan, J. Jones, J. Wang, T. Bavendam, Z. Guan. Tolterodine Extended Release With or Without Tamsulosin in Men With Lower Urinary Tract Symptoms Including Overactive Bladder Symptoms: Effects of Prostate Size. European Urology, Volume 55, Issue 2, Pages 472-481
  8. Nitti V, Dmochowski R, Williams T, Alvarez-Jacinto. Efficacy, safety and tolerability of fesoterodine in patients with overactive bladder: a phase 3 placebo controlled trial in the United States. Proceeding of the AUA Annual Meeting 2006, Atlanta, Georgia, USA: Abstract 176.
  9. Chapple C, Van Kerrebroeck P, Tubaro A, Millard R. Fesoterodine in non-neurogenic voiding dysfunctionresults on efficacy and safety in a phase 3 trial. Procceding of the EAU 21st Annual Meeting 2006, Paris, France: Abstract 379.
  10. Wyndaele J.J. Are symptoms of BOO and OABS relieved more effectively by doxazosin plus tolterodine than by doxazosin alone? // Nature Clinical Practice Urology. – 2005 (2), p. 76–77.
  11. David R.P. Guay Tolterodine, a New Antimuscarinic Drug for Treatment of Bladder Overactivity // Pharmacotherapy. – 1999, 19(3), p. 267–280.
  12. A. Černiauskienė, Detrusitol – jūsų pasirinkimas gydant hiperaktyvią šlapimo pūslę //  Gerontologija 2006; 7(4): 214–218 GERONTOLOGIJA Teorija ir praktika
  13. Milsom I., Abrams P., Cardozo L. et al. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalence study // BJU Int. – 2001, 87, p. 760–766.
  14. Abrams P. Describing bladder storage function, overactive bladder syndrome and detrusor overactivity // Urology. – 2003 nov., 62 (5 suppl. 2), p. 28–37.
  15. Malone-Lee J. G., Walsh J. B., Maugourd M. F. Tolterodine: a safe and effective treatment for older patients with overactive bladder // J Am Geriatr Soc. – 2001, 49, p. 700–705.
  16. Herbison P., Smith J.H., Ellis G. et al. Effectiveness of anticholinergic drugs compared with placebo in the treatment of overactive bladder: systematic review // BMJ. – 2003, 326, p. 84.
  17. Freedman S., Mitcheson H. D., Antoci J. et al. Tolterodine, an effective and well tolerated treatment for urge incontinence and other overactive bladder symptoms // Clin Drug Invest. – 2000, 19, p. 83–91.
  18. Van Kerrebroeck P., Kreder K., Jonas U. et al. Tolterodine once-daily: superior efficacy and tolerability in the treatment of the overactive bladder // Urology. – 2001, 57, p. 414–421.
  19. Malone-Lee J.G., Walsh J.B., Maugourd M.F. Tolterodine: a safe and effective treatment for older patients with overactive bladder // J Am Geriatr Soc. – 2001, 49, p. 700–705.
  20. Ouslander J.G. Management of Overactive Bladder // Drug Therapy. – 2004, 350, p. 786–799.